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Une avancée majeure révolutionne le dépistage et le traitement des maladies génétiques

Une équipe de recherche menée par la Dre Nada Jabado de l'Institut de recherche du CUSM (IR du CUSM) et le Dr Jacek Majewski de l'Université McGill prouve pour la première fois qu'il est possible d'identifier n'importe quelle maladie génétique en un temps record grâce à une méthode de séquençage puissante et fiable de l'exome. L'exome, petite partie du génome (inf à 2%) est d'intérêt crucial dans la recherche sur les maladies génétiques car elle regroupe 85 % des mutations. Les résultats de leur recherche viennent d'être publiés dans le journal Human Mutation.Avec cette nouvelle approche, nous n'avons plus besoin d'avoir des patients qui partagent le même pool de gènes altérés. Il suffit d'avoir deux personnes qui n'ont pas besoin d'être de la même famille mais qui ont la même maladie génétique, explique Dre Nada Jabado, professeure associée en pédiatrie à l'Hôpital de Montréal pour enfants de l'IR du CUSM. On peut alors déterminer très facilement avec ce nombre restreint de patients, le gène responsable d'une maladie, en moins de deux semaines de travail contrairement à un délai qui était de six à sept mois voire des années au préalable. Une véritable révolution dans l'analyse génétique !Dans leur étude, les chercheurs se sont intéressés à identifier la mutation responsable d'un syndrome génétique rare et mortel: le syndrome de Fowler, impliqué dans la prolifération anarchique des vaisseaux du cerveau qui empêche son développement. Les résultats ont montré, chez deux patients sans aucun lien de parenté, un cas rare de quatre mutations dans le même gène. Ceci illustre l'efficacité de cette technique de séquençage dans le but de découvrir des altérations génétiques pour des cas de maladies héréditaires chez l'enfant, même rares (ex: mucoviscidose, drépanocytose).Ces résultats sont très prometteurs. Nous pouvons espérer, dans un futur proche, accueillir un patient atteint d'une maladie génétique rare dans notre laboratoire et en quelques jours, séquencer son ADN et trouver la mutation à l'origine de sa maladie, livre Dr Jacek Majewski, professeur associé au département de génétique humaine de l'Université McGill.Grâce à cette nouvelle technique de séquençage rapide et puissante, nous pourrons obtenir d'ici une à deux années un - catalogue complet - des mutations à l'origine de la plupart des maladies héréditaires. Ainsi que des avancées dans beaucoup d'autres maladies plus complexes comme le cancer chez l'enfant.Le séquençage des maladies génétiques conduirait à un changement de notre pratique médicale, confie Dre Jabado. Chaque patient pourrait recevoir un traitement personnalisé dépendamment des gènes impliqués. En séquençant le génome du patient, on va être à même de mieux cibler l'origine de la maladie et adapter le traitement de manière optimale à ce qu'il pourra tolérerL'article intitulé - Unexpected Allelic Heterogeneity and Spectrum of Mutations in Fowler Syndrome Revealed by Next Generation Exome Sequencing - publié dans le journal Human Mutation, a été coécrit par Emilie Lalonde, Kevin C. H. Ha et Jacek Majewski, Centre d'innovation Génome Québec et département de génétique humaine, Université McGill; Steffen Albrecht, département de pathologie, Hôpital de Montréal pour enfants du Centre universitaire de santé McGill; Karine Jacob et Nathalie Bolduc, département de génétique humaine, Université McGill; Pierre Dechelotte, département d'anatomie pathologique, CHU Clermont-Ferrand, Université d'Auvergne, France; Nada Jabado et Constantin Polychronakos, département de pédiatrie de l'Hôpital de Montréal pour enfants du CUSM et département de génétique humaine, Université McGill.


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Thérapeutique novatrice de la mucoviscidose

Les chercheurs de l'université de Toronto, conduits par le Dr Igor Stagljar, ont mis au point une thérapeutique novatrice contre la fibrose kystique ou mucoviscidose. Cette nouvelle approche thérapeutique pourra également servir de modèle pour de futurs traitements contre le virus du sida.Les auteurs ont identifié plusieurs composés qui bloquent l'activité d'une protéine clé (exoenzymeS ou ExoS). L'un de ces composés, l'exosin, inhibe de manière significative les infections dans les cellules de mammifères, permettant ainsi d'accro?tre l'efficacité des antibiotiques dans le traitement d'affections respiratoires chroniques et aigues chez les patients souffrant de mucoviscidose.Des études antérieures ont montré qu'il est possible de prévenir ou de retarder l'apparition de certaines maladies chroniques ou d'infections mortelles chez les patients atteints de fibrose kystique gr?ce ? un traitement antibiotique. Mais l'action des antibiotiques contre le Pseudomonas aeruginosa, un agent pathogène qui cause des infections urinaires, des affections du système respiratoire, des dermatites, des infections des tissus mous, des infections des articulations et des os ainsi que des infections gastro-intestinales et une variété d'affections systémiques, est limitée et l'agent pathogène montre des signes de résistance aux médicaments.Dans un article publié dans l'édition en ligne de la revue médicale PLoS Genetics, les auteurs montrent qu'ils ont identifié plusieurs médicaments qui bloquent une toxine appelée Pseudomonas aeruginosa ExoS.Pour les auteurs, leur approche innovatrice est une avancée importante non seulement pour la valeur qu'elle peut avoir dans le traitement de la fibrose kystique mais aussi parce que cette technique pourrait être utilisée pour la conception de nouvelles thérapies visant les bactéries pathogènes ainsi que le virus du sida.


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Mucoviscidose : une nouvelle approche thérapeutique

Des tests génétiques pourraient permettre de cibler des traitements efficaces pour les patients atteints de mucoviscidose. A l'origine de ce résultat, Aleksander Edelman, Directeur de recherche CNRS au sein de l'Unité Inserm 845 - Centre de recherche croissance et signalisation -, et sa collègue Isabelle Sermet-Gaudelus, en collaboration avec l'équipe de Jean-Pierre Rousset (Institut de génétique et microbiologie, CNRS / Université Paris 11) et plusieurs centres hospitaliers, ont mis en évidence que certains malades atteints de mucoviscidose et présentant un type très particulier de mutation du gène CFTR pouvaient bénéficier d'un traitement par la gentamicine, un antibiotique couramment utilisé. Publiée dans BMC Medicine le 30 mars 2007, cette étude ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la mucoviscidose mais également pour d'autres maladies ? - codons stop -, comme certaines myopathies.Certaines maladies génétiques entra?nent la synthèse de protéines tronquées et inactives : on parle alors de maladies ? - codons stop -. Celles-ci sont liées ? des mutations stop ou non-sens du patrimoine génétique. Depuis quelques années, une thérapie originale est en cours de développement afin de soigner les patients atteints de ces maladies.Ce nouveau traitement consiste ? déjouer l'effet de ces mutations non-sens, via le mécanisme de translecture, en utilisant des antibiotiques de la famille des aminoglycosides, tels que la gentamicine. Il vise ? ré-exprimer les protéines - inactives -, c'est-?-dire ? les rendre fonctionnelles. Cette approche comporte toutefois une limite essentielle : seules certaines mutations appelées - bonnes répondeuses - permettent effectivement d'obtenir la ré-expression d'une protéine fonctionnelle. D'après plusieurs études, l'absence de réponse ? ce traitement est induite par la séquence entourant la mutation.Plus particulièrement, la mucoviscidose est engendrée par la présence de mutations dans le gène Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). Plus de 1 500 mutations de ce gène sont aujourd'hui connues ; 10 % correspondent ? l'apparition d'un codon stop. Partant de ces données, les équipes d'Aleksander Edelman et de Jean-Pierre Rousset se sont associées ? Isabelle Semert-Gaudelus afin d'étudier les résultats d'un traitement ? la gentamicine sur un panel de neuf patients atteints de mucoviscidose et portant diverses mutations non-sens. Par un test en culture de cellules, ils ont ainsi révélé que seule une mutation particulière dans le gène CFTR -il s'agit de la mutation Y122X, principalement détectée chez les patients originaires de l'?le de la Réunion -permettait d'obtenir un taux de translecture élevé. Puis, ces patients ont été traités par perfusion intraveineuse de gentamicine pendant 15 jours, l'étude se déroulant simultanément dans les centres hospitaliers de Necker (Paris), Saint Denis et Saint Pierre de la Réunion. Un bénéfice thérapeutique significatif, en particulier au niveau respiratoire, a été observé chez six des neuf patients traités. Il est lié ? la ré-expression de la protéine précédemment absente chez les malades. En revanche, aucun des patients porteurs d'une mutation nonsens autre que la mutation Y122X ou porteurs d'une mutation d'un type différent, n'a présenté d'amélioration clinique.Autre résultat de grande importance, un simple test en culture de cellules in vitro peut prédire s'il est envisageable de supprimer les mutations non-sens décelées chez des patients. Cette méthode pourrait constituer l'étape initiale dans le développement de traitements efficaces pour des personnes atteintes de mucoviscidose ou d'autres maladies ? - codons stop -.En outre, la gentamicine présente l'avantage d'être déj? utilisée régulièrement ? l'hôpital. Toutefois, elle n'est certainement pas la molécule idéale : elle entra?ne, chez certains patients, des effets secondaires graves, tels que des néphropathies et des surdités. D'autres molécules, au mode d'action comparable et comportant moins d'effets secondaires, sont donc en cours d'étude, telles que le PTC124 et l'amikacine, un antibiotique de la même famille que la gentamicine. Reste ? déterminer si ces molécules possèdent le même potentiel thérapeutique que la gentamicine.


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Test de dépistage génétique sans risques des anomalies foetales

Les prises de sang sont capables d'identifier des anomalies foetales..

Le Times du 5 Mars 2004 rapporte que les tests prénataux invasifs pour dépister des anomalies foetales seront bientôt une technique du passé car on sait maintenant extraire le DNA foetal du sang de la mère.

Bien que la technique a été développée il y a plus de cinq ans, seule une minuscule partie de DNA foetal pouvait être extraite ( tout échantillon de sang de la mère contient son DNA en abondance et seulement une minuscule fraction de celui du foetus)..

Cependant, le Times rapporte que les chercheurs US ont con?u une voie pour augmenter le DNA foetal dans l'échantillon de sang de la mère, de 7 ? plus de 20%, rendant plus faciles les tests de dépistage des anomalies génétiques et des maladies génétiques telles que par exemple mucoviscidose et certaines anémies..

Selon le Times, les tests invasifs pendant la grossesse sont effrayants pour les futurs parents. Il y a différents types de dépistage comme ceux incluant les éhographies par ultrasons et la recherche de la clarté de la nuque, mais d'autres tests on introduit une aiguille ? travers l'abdomen de la mère ( ponction amniotique ), car il n'y a aucune autre fa?on certaine pour vérifier s'il y a des anomalies congénitales..

Le Times rapporte que toutes les femmes n'ont pas besoin d'avoir de tests. Ils ne sont habituellement proposés qu'aux mères plus ?gées ou que l'on sait être porteuses de marqueurs génétiques pour des affections telles que la mucoviscidose, ou des femmes qui ont eu un résultat positif - par exemple pour le mongolisme - lors d'un test antérieur..

Les deux tests actuels, ponction de villosités (CSV) ou ponction amniotique ont un risque associé, CSV a un risque de fausse couche de deux ? trois pour cent, et l'amniocentèse a un risque d'un pour cent. Beaucoup de femmes refusent ces tests ? cause de ces risques..

Le Times rapporte que malgré l'enthousiasme général pour ce nouveau test, les experts appellent ? la prudence. Il n'y a encore eu aucune étude clinique, et tester des cartes chromosomiques compliquées tel le mongolisme sur un prélèvement sanguin n'est pas vraisemblablement pour un futur immédiat..

SOURCE: The Times, 05 Mars 2004


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LE DEPISTAGE PRENATAL DE LA MUCOVISCIDOSE

L'association des gynécologues américains propose de l'information, sur son site internet, concernant le dépistage de la mucoviscidose. Elle a édité un petit fascicule expliquant ce qu'est la mucoviscidose (cystic fibrosis ) et les moyens de dépister les porteurs sains. Si la femme est porteuse le mari est testé, car il faut que les deux parents soient porteurs pour que la maladie apparaisse chez l'enfant ( dans un 1/4 des cas seulement ).

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