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Le premier médicament contre l'hépatite fulminante mis à l'essai

L'hépatite aigue sévère et fulminante peut avoir pour origine une cause toxique (médicaments, champignons vénéneux, facteur d'environnement) ou infectieuse (hépatites virales). Elle peut entraîner une défaillance du foie, mortelle dans certains cas faute de transplantation hépatique. A ce jour, aucun traitement n'existe contre ces formes d'hépatite. Des chercheurs de l'Inserm et de l'Université Paris-Sud 11 au sein de l'Unité - Pathogenèse et traitement de l'hépatite fulminante et du cancer primitif du foie - ont développé une protéine recombinante médicament HIP-PAP qui agit sur le processus de régénération hépatique en protégeant les hépatocytes de la mort cellulaire et en stimulant leur prolifération. Cette protéine fait actuellement l'objet d'une évaluation chez les patients dans le cadre d'un essai clinique de phase 2, et pourrait constituer dans les prochaines années une nouvelle classe de médicaments de l'insuffisance hépatocellulaire aigue.L'hépatite aigue sévère et fulminante est un syndrome rare caractérisé par la destruction des cellules du foie qui sont alors incapables d'assurer leur fonction métabolique et de détoxification. Le foie est un organe singulier en ceci qu'il est le seul organe à avoir la capacité de se régénérer - et ainsi restaurer sa masse initiale - afin de compenser un dommage (hépatite) et-ou une perte tissulaire. Ce processus fondamental est à l'origine de la guérison spontanée d'un grand nombre d'hépatites aigues. Malheureusement, lorsque, par exemple, le processus de destruction est étendu, les mécanismes de la régénération spontanée du foie sont inopérants ; la seule alternative pour éviter le décès des patients est alors la transplantation hépatique. Cependant, malgré d'indéniables progrès dans la conduite thérapeutique, la mortalité reste très élevée (de 45 à 95%).Investie depuis de nombreuses années dans les domaines des biothérapies et des mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la régénération du foie, l'équipe de l'Unité Inserm U785-Université Paris-Sud 11, animée par les docteurs Jamila Faivre et Christian Bréchot, étudie la capacité de la protéine HIP-PAP, une petite protéine produite naturellement par divers tissus de l'organisme, à stimuler la régénération des cellules hépatiques.Une première série d'expériences in vitro a révélé le mode d'action de HIP-PAP dans les hépatocytes primaires. Quels que soient les inducteurs utilisés pour déclencher la mort des cellules hépatiques, il y a production en excès d'espèces réactives oxygénées (ROS) qui dépassent les systèmes anti-oxydants de défense des hépatocytes et conduisent à leur mort, a constaté Jamila Faivre. En éliminant le radical hydroxyle très délétère pour les cellules, la protéine HIP-PAP permet la survie des cellules hépatiques, et, in fine, la régénération du foie.Il est à noter que ce déséquilibre chimique entre stress oxydatif et systèmes antioxydants est aujourd'hui incriminé dans le développement de nombreuses maladies, telles que les cancers, les pathologies neurodégénératives ou cardiovasculaires, ainsi que dans des processus physiologiques comme le vieillissement.Suite à ces premiers résultats, une étude in vivo d'évaluation de l'effet curatif de HIP-PAP a été entreprise dans un modèle murin. Des doses croissantes de protéine HIP-PAP leur ont été administrées à différents stades de la maladie. L'équipe de Jamila Faivre a observé que les souris traitées avec HIP-PAP à des stades avancées de la maladie ont présenté des taux de survie supérieurs aux souris contrôles de l'ordre de 70%.Ces études s'accordent à montrer que la protéine HIP-PAP protège les cellules du foie de multiples agressions et stimule la régénération hépatique dans un foie nécroticoinflammatoire, et, cela même à un stade avancé de la maladie.L'équipe Inserm U785-Université Paris-Sud 11, en étroite collaboration avec la société de biotechnologies Alfact innovation, a entrepris la production de lots cliniques GMP à l'échelle industrielle ainsi que des études de toxicologie réglementaire précliniques et cliniques. Un essai de phase 1 mené en 2009 a conclu à la non-toxicité de la protéine chez l'homme et a permis de déterminer la pharmacocinétique du produit (biodistribution, demi-vie biologique, posologies).En septembre 2010, un essai clinique multicentrique de phase 2 a débuté. Il prévoit l'inclusion de 60 patients atteints d'hépatite aigue sévère ou fulminante recevant une dose d'HIP-PAP ou de placebo injectée toutes les 12 heures pendant 3 jours. Les premiers résultats devraient être rendus publics fin 2012.Source: Human hepatocarcinoma-intestine-pancreas/pancreatitis-associated protein cures fas-induced acute liver failure in mice by attenuating free-radical mage in injured livers - HEPATOLOGY - Février 2011


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De l'obésité à l'amaigrissement drastique : quels effets sur la teneur en polluants de l'organisme ? Quel impact sur la santé ?

Des chercheurs appartenant à trois équipes, ont mesuré le taux de certains polluants contenus dans l'organisme de 70 personnes obèses suivies à l'hôpital dans le cadre d'une chirurgie de l'obésité. Leurs travaux montrent qu'un amaigrissement drastique modifie la répartition des polluants dans l'organisme puis, au bout de plusieurs mois, conduit à une diminution de la quantité totale de certains polluants. L'étude révèle aussi que les polluants tendent à retarder l'amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires habituellement entraînée par l'amaigrissement. Ces travaux ont été publiés le 15 décembre 2010 dans la revue Environmental Health Perspectives.Il n'est pas rare au cours d'une journée classique que nous soyons exposés à différents types de polluants. Alors que l'organisme élimine rapidement la plupart d'entre eux, certains résistent aux processus naturels de détoxication. Ces molécules persistent dans l'environnement et s'accumulent dans les tissus vivants. Lorsqu'ils sont de nature organique, ces polluants sont appelés Polluants Organiques Persistants (POPs).Chez l'homme, de nombreuses études montrent que cette persistance dans les tissus est due à une affinité particulière des cellules graisseuses pour ces polluants. Elles servent à la fois de capteur et de lieu de stockage. Les chercheurs se sont donc légitimement posé la question de l'effet d'un amaigrissement drastique sur la teneur globale de ces polluants dans notre organisme. Peu de données existent dans la littérature scientifique sur leur responsabilité dans les maladies associées à l'obésité malgré un intérêt grandissant pour cette thématique lié à l'épidémie d'obésité que nous connaissons depuis quelques décennies.Les trois équipes de scientifiques aux compétences complémentaires ont étudié les profils de près de 70 patients obèses suivis à l'hôpital pour une chirurgie de l'obésité associée à un régime. Ils ont pu disposer d'échantillons sanguins et de tissus adipeux et estimer leur teneur en polluants persistants. Les mêmes mesures ont été effectuées chez des personnes minces.Les résultats de ces travaux montrent que les personnes obèses ont une quantité totale de polluants 2 à 3 fois plus élevée que les personnes minces en raison d'une masse grasse plus grande.Au cours d'un amaigrissement drastique induit par la chirurgie de l'obésité, l'analyse des chercheurs montre une augmentation de ces polluants dans le sang. Cette observation peut s'expliquer par une libération progressive des polluants dans la circulation sanguine du fait de la réduction de taille des cellules graisseuses, précise Robert Barouki. Au bout de 6 mois à 1 an, on constate une diminution d'environ 15% de la quantité totale des polluants les plus abondants tels que les PCB mais pas des polluants les moins représentés tels que les dioxines.En parallèle, les personnes opérées ont été examinées sur le plan biologique et clinique. Conformément à ce qui est attendu, toutes les personnes obèses améliorent leurs fonctions hépatiques, cardiovasculaires et pancréatiques. Les chercheurs ont pu examiner les relations entre l'amélioration de ces différentes fonctions et les taux sanguins de polluants. Ils ont ainsi constaté que l'amélioration de ces fonctions n'était pas identique pour tous les individus. Plus précisément, ils ont montré que les personnes ayant les taux de polluants sanguins les plus élevés étaient ceux chez qui l'amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires était la plus lente.Cette dernière observation a été faite chez des personnes n'ayant pas une exposition particulièrement élevée aux polluants. Ainsi, des quantités de polluants relativement communes semblent capables d'affecter des paramètres cliniques et biologiques chez l'homme. Ce constat devra être complété par d'autres travaux, notamment des travaux expérimentaux nécessaires pour établir un lien de causalité. Dans tous les cas de figure, cette étude réalisée chez des personnes obèses constitue un argument supplémentaire en faveur des efforts de prévention contre la contamination par les polluants persistants.Les polluants organiques persistants (POP)Les polluants organiques sont d'origine diverses, et proviennent d'activités industrielles présentes ou passées liées à l'utilisation de substances chimiques (les PCB par exemple) ou de la conséquence de ces activités (dioxines par exemple), Leurs effets sont très variables, certains sont biodégradables tandis que d'autres persistent dans l'environnement.Ce sont ces polluants organiques persistants (POP), tels que les PCB, ou les dioxines que les chercheurs ont étudiés. La dioxine la plus connue est la tétrachlorodibenzodioxine ou dioxine de Seveso, en référence à l'incident d'une usine chimique en Italie en 1976. Les PCB classées selon deux groupes, le premier (PCB-dl) regroupant les composés caractérisés par les mêmes propriétés que la dioxine de Seveso, le second (PCB-ndl) pour des composés ayant une autre cible toxicologique. Les PCB ont été retrouvés dans plusieurs rivières françaises et, comme les dioxines et les furanes, se retrouvent dans les aliments les plus gras.


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Réduire la fréquence de la démence après 65 ans

L'élimination du diabète et de la dépression ainsi que l'amélioration des capacités intellectuelles et l'augmentation de la consommation de fruits et légumes sont des mesures susceptibles d'avoir le plus d'impact sur la réduction de l'incidence des démences (nombre de nouveaux cas) dans les années à venir, concluent Karen Ritchie et son équipe (Directrice Unité Inserm 888 -Pathologies du système nerveux : recherche épidémiologique et clinique-, Montpellier) dans un article publié cette semaine sur bmj.com, le site de la revue British Medical Journal. Ces résultats suggèrent des priorités pour les interventions futures en santé publique.Bien que la cause de la démence reste encore jusqu'alors inconnue, plusieurs facteurs de risque modifiables ont déjà été identifiés, notamment les facteurs de risques cardiovasculaires (pathologies cardiaques, accident vasculaire cérébral, hypertension, obésité, diabète, taux de cholestérol élevé), les antécédents de dépression, le régime alimentaire, la consommation d'alcool et le niveau d'éducation.Fort de ces données, une équipe de chercheurs basée en France et en Grande-Bretagne a estimé lesquels de ces facteurs pouvaient le plus fortement réduire le poids de la démence, si aucun nouveau traitement n'était disponible.Ils ont suivi 1.433 personnes en bonne santé, âgées de plus de 65 ans, recrutées entre 1999 et 2001 et habitant dans le Sud de la France (agglomération montpelliéraine). Les participants étaient soumis à des tests cognitifs au début de l'étude, puis 2, 4 et 7 ans plus tard. Un test de lecture (Neale score) a aussi été utilisé en tant qu'indicateur des capacités intellectuelles sur la vie entière. Les antécédents médicaux, la taille, le poids, les revenus mensuels, le niveau d'éducation, la consommation d'alcool et de tabac ont également été relevés. Le risque génétique individuel de démence a été mesuré.L'analyse de ces différentes données recueillies par l'équipe de Karen Ritchie montre que la suppression de la dépression et du diabète et une augmentation de la consommation de fruits et légumes conduiraient à une réduction globale de 21% des nouveaux cas de démences ou de déficits cognitifs modérés; la dépression ayant la plus forte contribution (10%). Cependant, concernant la dépression, les chercheurs soulignent que la nature causale de la relation dépression-démence reste incertaine. L'amélioration des capacités intellectuelles conduirait à une réduction de 18% du nombre de nouveaux cas, parmi la population générale, sur 7 ans.Pour autant, estiment les chercheurs, éliminer le principal facteur de risque génétique connu en population générale - allèle 4 du gène de l'apolipoprotéine E - ne réduirait seulement que de 7% le nombre de nouveaux cas.A la lumière de ces résultats, Karen Ritchie et ses collaborateurs suggèrent que les programmes de santé publique devraient inciter aux activités intellectuelles à tout âge, quelles que soient les aptitudes de chacun, au traitement rapide des symptômes dépressifs et à la détection précoce de l'intolérance au glucose et de la résistance à l'insuline, premiers signes du développement du diabète.Bien que ces résultats fournissent uniquement une estimation sommaire de l'impact sur l'incidence des démences, ils permettent de définir des priorités en termes de santé publique dans le domaine de la prévention, concluent les auteurs.De plus amples études, incluant en particulier des adultes plus jeunes, sont désormais nécessaires pour tester l'impact de mesures d'intervention issues de ces résultats.


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Le - French Paradox- dévoilé

De nombreuses études épidémiologiques s'accordent depuis longtemps sur une réduction du risque de maladies cardiovasculaires pour les consommateurs modérés de vin rouge. Cependant les mécanismes d'action des polyphénols en cause restaient mystérieux. En identifiant le sous-type alpha du récepteur aux oestrogènes comme l'acteur clé de la voie de transduction des polyphénols du vin, des chercheurs d'Angers (Unité mixte Inserm 771-Université d'Angers - Biologie Neurovasculaire Intégrée -) dévoilent notre si cher -French Paradox-. Leurs résultats sont parus dans la revue PLoS ONE (PLoS ONE, January 2010, Volume 5, Issue 1, e8554).Une consommation modérée de vin, notamment de vin rouge, est associée à une réduction du risque de maladies cardiovasculaires. Cette forte suggestion ne reposait jusqu'à présent que sur des études épidémiologiques, bien que très nombreuses. Le mécanisme mis en jeu ainsi que la cible moléculaire responsable des effets protecteurs vasculaires du vin rouge demeuraient inconnus à ce jour. Restait donc à démontrer scientifiquement ce postulat. Différentes études, à commencer par celles de l'équipe angevine, ont cependant progressivement conduit à identifier les polyphénols du vin comme responsables d'un effet vasodilatateur via la production de monoxyde d'azote (NO) par les cellules endothéliales.1. Inserm U771, CNRS UMR 6214, Université d'Angers, Angers, France
2. Bioinformatics of the Drug, UMR 7175 CNRS-ULP (Université Louis Pasteur-Strasbourg I), Illkirch, France
3. INSERM U858, Université Toulouse III Paul Sabatier, CHU (Centre Hospitalier Universitaire), Toulouse, France
* Equal contribution in the work


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Recherche : comment améliorer le traitement des arr?ts cardiaques

Devant l'urgence d'un patient en arrêt cardiaque les médecins ont le choix entre deux traitements possibles : injecter un médicament pour dissoudre le caillot de sang (thérapie fibrinolytique) ou insérer un petit ballon pour rouvrir l'artère bouchée (intervention coronarienne percutanée primaire (IPC)). Or les directives se basent généralement sur des données d'essais cliniques qui ne prennent pas en compte tous les impératifs de la - vraie vie -. La dernière étude menée par la Dre Thao Huynh, de l'Institut de recherche du CUSM, analyse ces différences et en dégage certaines solutions pour améliorer potentiellement ce type de traitement. Elle a été publiée le 23 juin dans la revue Circulation.Cette étde a comparé les résultats de 23 essais contrôlés randomisés, réalisés dans des conditions expérimentales contrôlées, avec ceux de 32 études d'observation, basées sur des données hospitalières recueillies dans des conditions cliniques de routine.A court terme : les deux types d'études montrent la supériorité de l'IPC sur la thérapie fibrinolytique pour réduire le risque de mortalité et de récidive d'arrêt cardiaque ou d'attaque cérébrale. Néanmoins cet avantage est beaucoup plus marqué dans les essais contrôlés randomisés où les délais qui affectent le traitement des patients par IPC est plus court que dans les conditions cliniques de routine.En effet, ces résultats montrent que nous devons travailler à réduire les délais pour maximiser l'efficacité de l'IPC, explique la Dre Huynh. En matière de traitement des arrêts cardiaques, la réduction des délais de traitement est la première priorité. Il est également essentiel que les patients avec des symptômes d'arrêt cardiaque consultent un médecin rapidement. Dans le cas contraires les délais de traitement des arrêts cardiaques peuvent en être rallongés encore plus.Les essais contrôlés randomisés montrent que l'IPC est également plus efficace à long terme pour prévenir la mortalité et la récidive d'arrêt cardiaque. Par contre ce bénéfice à long terme n'est pas confirmé par les études d'observation où les patients sont traités dans des conditions cliniques de routine.Le bénéfice de l'IPC pourrait être perdu à long terme si les patients ne reçoivent pas un traitement médical optimal à leur sortie de l'hôpital. Ces médicaments sont indispensables pour empêcher les récidives, déplore la Dre Huynh.La Dre Thao Huynh est cardiologue au CUSM, chercheure en - maladie cardiovasculaires et soins intensifs - à l'Institut de recherche du CUSM. Elle est également professeur associée en cardiologie à l'Université McGill.Cet article a été cosigné par Dre Thao Huynh, Institut de recherche du CUSM, Dr Lawrence Joseph, Université McGill , Dr Stéphane Perron, Dr Jennifer O'Loughlin et Dr Pierre Théroux, Université de Montréal, Dr Michel Labrecque, Université de Laval, et DR Jack V. Tu, University of Toronto


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