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Identification de deux nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d'Alzheimer

Avec plus de 850.000 personnes atteintes en France, la maladie d'Alzheimer est la première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez les personnes ?gées. Elle constitue donc un enjeu majeur de santé publique. Des chercheurs fran?ais et européens viennent d'identifier deux nouveaux facteurs de prédisposition génétique impliqués dans le développement de la maladie. Ces recherches ont été menées par l'Inserm (UMR 744 - Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement -) en collaboration étroite avec le CEA (Centre National de Génotypage, CNG, Institut de génomique), la Fondation Jean Dausset-CEPH, et un consortium européen regroupant 25 équipes. Ces découvertes sont parmi les premiers résultats scientifiques obtenus gr?ce au soutien de la Fondation Nationale de Coopération Scientifique, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008. A l'exception de l'?ge, des antécédents familiaux et d'un facteur de susceptibilité génétique, l'allèle e4 du gène codant pour l'apolipoprotéine E (APOE), les déterminants de cette affection restent inconnus.

La mobilisation des équipes de chercheurs fran?ais associées ? un consortium de recherche européen, gr?ce au soutien de la Fondation Nationale de Coopération Scientifique, a permis de concrétiser une des premières études pangénomiques ? très grande échelle s'intéressant ? la maladie d'Alzheimer dans le monde. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont analysé les génomes de plus de 20.000 individus dont 6.000 étaient atteints de la maladie d'Alzheimer.

Gr?ce ? cette étude, deux nouveaux facteurs de susceptibilité génétique ? la maladie d'Alzheimer ont été découverts. Ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles pour le développement de diagnostics et de voies thérapeutiques. Ces résultats sont publiés dans la version en ligne de la revue Nature Genetics, le 6 septembre 2009.

Comme de nombreuses maladies chroniques, l'apparition de la maladie d'Alzheimer est liée ? des interactions complexes entre des facteurs de prédisposition génétique et des facteurs de risque liés ? l'environnement. Des formes familiales de la maladie, débutant avant l'?ge de 60 ans et peu fréquentes (moins de 3% de l'ensemble des formes), existent pour lesquelles des gènes ont déj? été identifiés. En revanche, pour l'ensemble des autres formes, dites sporadiques, aucun autre facteur de prédisposition génétique n'avait pu être confirmé jusqu'? présent, ? l'exception de l'allèle e4 du gène de l'apolipoprotéine E.

Dans cette étude, afin d'identifier d'autres facteurs de prédisposition génétique de la maladie d'Alzheimer sporadique, les équipes de chercheurs ont réalisé une analyse en deux étapes du génome de plus de 20.000 sujets.

La première étape a consisté ? comparer 500.000 variants génétiques répartis sur l'ensemble du génome de 2.032 patients fran?ais atteints de la maladie d'Alzheimer et sur celui de 5.328 témoins n'ayant pas développé la maladie, identifiés dans une vaste cohorte d'étude du vieillissement, l'Etude des Trois Cités. Cette étape a permis d'identifier 11 régions du génome humain pouvant être associées ? la maladie. Dans la seconde étape, chacune de ces 11 régions a été analysée dans une étude indépendante comparant 3.978 patients et 3.297 témoins d'origines belge, finlandaise, italienne et espagnole.

Ces travaux ont permis d'identifier deux nouveaux gènes de prédisposition de la maladie d'Alzheimer : le gène de la clusterine (CLU), connue aussi sous le nom d'apolipoprotéine J, localisé sur le chromosome 8 et le gène du récepteur du composant 3b/4b du complément (CR1), situé sur le chromosome 1. Le rôle de ces deux nouveaux gènes dans l'apparition de la maladie d'Alzheimer n'est pas encore connu, mais des études antérieures suggèrent qu'ils pourraient intervenir dans l'élimination du constituant majeur des plaques amylo?des, le peptide beta amylo?de.

Les chercheurs envisagent désormais d'étudier les mécanismes d'action de ces deux nouvelles cibles. Ce travail ouvre la voie ? de nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques originales qui permettront ? terme de progresser plus rapidement dans la lutte contre cette maladie.

La maladie d'Alzheimer est l'une des principales causes de dépendance de la personne ?gée. Elle résulte d'une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant ? une perte progressive d'autonomie.

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amylo?des et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amylo?des proviennent de l'accumulation extracellulaire d'un peptide, le peptide beta amylo?de, dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l'agrégation anormale, sous forme de filaments, d'une protéine appelée protéine Tau.

Source : Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease. Jean Charles Lambert Simon Heath, Gael Even, Dominique Campion,, Kristel Sleegers , Mikko Hiltunen, Onofre Combarros, Diana Zelenika, Maria J Bullido, Béatrice Tavernier, Luc Letenneur, Karolien Bettens, Claudine Berr, Florence Pasquier, Nathalie Fiévet, Pascale Barberger-Gateau, Sebastiaan Engelborghs, Peter De Deyn, Ignacio Mateo, Ana Franck, Seppo Helisalm, Elisa Porcellini, Olivier Hanon, the European Alzheimer's Disease Initiative Investigators, Marian M. de Pancorbo, Corinne Lendon, Carole Dufouil, Céline Jaillard , Thierry Leveillard, Victoria Alvarez, Paolo Bosco, Michelangelo Mancuso, Francesco Panza, Benedetta Nacmias, Paola Bossu, Paola Piccardi, Giorgio Annoni, Davide Seripa, Daniela Galimberti, Didier Hannequin, Federico Licastro, Hilkka Soininen, Karen Ritchie, Hélène Blanché, Jean-Fran?ois Dartigues, Christophe Tzourio, Ivo Gut, Christine Van Broeckhoven , Annick Alpérovitch, Mark Lathrop, Philippe Amouyel.

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Publié le 10-09-2009

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