Susceptibilité génétique dans une région du chromosome 9 commune ? plusieurs cancers : mélanome et gliome

Des équipes de chercheurs fran?ais associées ? des consortia de recherche européens et internationaux viennent d'identifier des variants génétiques localisés dans une région du chromosome 9 (9p21) commune ? plusieurs cancers de nature différente dont le cancer de la peau (mélanome) et les tumeurs du cerveau (gliomes).

Ces études, publiées dans l'édition électronique de la revue Nature Genetics du 5 juillet 2009, apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes qui sous-tendent l'apparition de différents cancers en caractérisant des déterminants génétiques communs ? ces cancers et d'autres qui leur sont propres. Ces travaux vont permettre d'améliorer les stratégies de prévention et de surveillance ciblées, et ouvrent des perspectives nouvelles dans le diagnostic et le traitement, notamment dans le développement d'outils diagnostiques pouvant être adaptés au suivi de la réponse aux traitements, et de nouvelles approches thérapeutiques.

L'identification des régions du génome impliquées dans la prédisposition génétique aux cancers, et aux maladies multifactorielles en général, est l'un des enjeux majeurs de la recherche actuelle en génétique.

L'étude génétique du mélanome a été menée, en France, par des chercheurs de l'Inserm, du CEA (Centre National de Génotypage, CEA-CNG), de l'Institut Gustave Roussy, de la Fondation Jean-Dausset-CEPH et des cliniciens de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et de centres hospitaliers de l'ensemble de la France. Cette étude est associée au consortium international GenoMEL et re?oit en France le soutien de l'Institut National du Cancer (INCa) et de la Ligue Nationale Contre le Cancer.

L'étude génétique du gliome, soutenue par l'INCa, a été réalisée par des chercheurs de l'Inserm, du CEA (Centre National de Génotypage, CEA-CNG), de la Fondation Jean-Dausset-CEPH et des cliniciens de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, en collaboration avec des laboratoires européens et américains.

L'étude génétique du mélanome publiée dans Nature Genetics a examiné 300.000 variants génétiques sur l'ensemble du génome et validé les résultats sur plus de 10.000 personnes (2.500 sujets pour la partie fran?aise) en comparant ceux qui ont développé un mélanome ? ceux qui n'en ont pas. Deux régions du génome associées au mélanome, mises en évidence par cette étude, sont situées sur les chromosomes 11 et 16 et contiennent des gènes impliqués dans le processus de pigmentation. La troisième région sur le chromosome 9 (9p21) inclut des gènes impliqués dans le cycle cellulaire et, est associée non seulement au mélanome mais également au nombre de grains de beauté comme le rapporte l'étude de jumeaux anglais et australiens publiée dans la même édition de Nature Genetics, et ? d'autres cancers. De manière très intéressante, l'effet des variants génétiques identifiés dans les différentes régions du génome sur le risque de mélanome est remarquablement homogène dans les populations d'origine Européenne étudiées qui vivent ? différentes latitudes.

Comme le souligne Florence Demenais, directrice de l'unité de recherche 946 Inserm-Université Paris 7 ? l'hôpital Saint Louis, spécialisée dans l'épidémiologie génétique des maladies multifactorielles, les mécanismes par lesquels les effets combinés des facteurs génétiques et de l'exposition au soleil causent le mélanome sont encore mal compris, mais les études génétiques sur l'ensemble du génome réalisées au plan international peuvent permettre de progresser dans la compréhension de ces mécanismes et peuvent conduire, ? terme, au développement de nouvelles cibles thérapeutiques adaptées aux mécanismes moléculaires.

Pour identifier les variants génétiques associés au risque d'apparition du gliome, les chercheurs ont effectué une analyse combinée de deux études réalisées sur l'ensemble du génome, portant sur 5.540 sujets, en comparant les patients atteints de gliome aux sujets sains. La validation des résultats a été effectuée dans 3 autres études réalisées en France, en Allemagne et en Suède. Les cohortes fran?aises représentaient plus de la moitié des sujets impliqués dans cette étude de validation (5.408 sujets au total). Ces travaux ont permis d'identifier des variants génétiques localisés dans la même région du génome (9p21) que le mélanome cutané, ainsi que 5 autres régions situées sur les chromosomes 5, 8, 11 et 20. Ces résultats démontrent pour la première fois que des variants génétiques fréquents contribuent au risque de gliome.

L'identification de régions du génome, qui contiennent des gènes jouant un rôle dans les mécanismes de division et de mort cellulaire, va permettre d'explorer, dans des étapes ultérieures, les mécanismes biologiques ? l'origine des tumeurs primitives du cerveau. L'ensemble de ces travaux illustre la puissance des études génétiques ? haut débit, réalisées en France au CEA-CNG, capables d'analyser des milliers de marqueurs génétiques sur l'ensemble du génome chez des milliers de sujets, afin d'identifier les gènes prédisposant ? des pathologies comme les cancers, ayant une incidence importante en santé publique.

Les mélanomes

Le mélanome est le cancer de la peau qui engage le plus le pronostic vital et son incidence dans les populations Caucasiennes n'a cessé d'augmenter au cours de ces dernières décennies. Il existe une variabilité importante de l'incidence du mélanome selon les pays qui reflète une interaction entre la couleur de la peau et l'exposition au soleil. Les taux d'incidence en France (9,5 cas pour 100.000 chez les femmes et 7,6 cas pour 100.000 chez les hommes) sont intermédiaires ? ceux observés en Europe o? ils sont plus élevés dans les populations scandinaves ? peau claire que dans les populations méditerranéennes ? peau plus foncée. Le mélanome cutané se situe au 18ème rang de décès par cancer.

Le mélanome résulte de multiples facteurs génétiques et environnementaux. Le facteur de risque environnemental majeur est l'exposition au soleil, ? plus forte raison lorsqu'elle est intense, intermittente et a lieu durant dans l'enfance. Les caractéristiques pigmentaires des sujets (cheveux roux ou blonds, peau claire, yeux clairs) et la présence de nombreux grains de beauté (naevus) augmentent le risque de mélanome et, comme le mélanome, sont influencés par des facteurs génétiques. Il conviendra de préciser, dans des études ultérieures, si les variants génétiques identifiés influencent l'apparition du mélanome principalement via les caractéristiques pigmentaires et les grains de beauté, ou si certains de ces variants agissent directement sur le risque de mélanome.

Les gliomes

Les gliomes représentent environ 80 % des tumeurs malignes primitives du cerveau. Ils affectent près de 3.000 sujets par an en France. La plupart des gliomes engagent le pronostic vital et sont la troisième cause de mortalité chez l'adulte jeune.

Les gliomes, comme les autres cancers, résultent vraisemblablement de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Mis ? part le petit nombre de cas de gliomes radio-induits ou les formes génétiques rares bien caractérisées, la cause de ces tumeurs est encore mal connue. L'UMR-946 Inserm Université Paris Diderot Paris 7 -Variabilité Génétique et Maladies Humaines -, localisée au sein de la Fondation Jean Dausset-CEPH ? l'Hopital Saint Louis ? Paris, est engagée dans un programme de recherche qui vise ? identifier les gènes et les interactions gènes-environnement impliqués dans le déterminisme des maladies humaines. Ce programme associe des études de génétique épidémiologique de différentes pathologies (cancers, asthme, maladies neuro-psychiatriques), des recherches en méthodologie statistique pour optimiser la détection des gènes et modéliser leurs effets et leurs relations avec les facteurs de l'environnement et des approches de génétique des populations pour mieux comprendre l'origine et la dissémination des variations génétiques au sein des populations humaines. L'équipe d'épidémiologie génétique du mélanome au sein de cette unité a constitué en 20 ans une base de données cliniques, épidémiologiques et génétiques de plus de 3.000 sujets (MELARISK) en étroite collaboration avec l'Institut Gustave Roussy, le service de dermatologie du CHU Cochin et des services de dermatologie et d'oncogénétique répartis sur l'ensemble de la France.


article source


Publié le 17-07-2009


Feed XML